Безпека лікування COVID-19? Primum non nocere!

Спостереження за обговоренням політиками і журналістами питань, в яких вони не розбираються і не залучають фахівців для їх вирішення, викликає, щонайменше, здивування і розчарування. Є така спеціальність як фармакологія, яка вивчає властивості ліків і їх нешкідливість. Це найдавніша медична спеціальність, тому що перебуваючи ще на тваринному рівні свого розвитку, людина шукала і використовувала різні засоби для лікування своїх хвороб. Однак фармакологів вигідно не залучати, так як їх професійні висновки будуть заважати швидко налагодити фармацевтичний бізнес і отримувати прибуток, не дивлячись на те що він може завдати шкоди організму. З таким явищем я стикався, очолюючи понад 20 років комісію в Фармакологічному комітеті України. У цивілізованих країнах якість ліків розглядають як частину національної безпеки.

Щодо лікування коронавірусної інфекції. Відразу хочу підкреслити, що я не є фахівцем в області вірусології і імунології, але питання безпеки ліків є частиною моєї професійної діяльності. Тепер по суті.

Згідно з повідомленням ЗМІ, Кабінет Міністрів України виділив 125 млн. грн. на експериментальну розробку ліків від COVID-19 – тоцилізумабу і імуноглобуліну. При цьому у Всесвітній організації охорони здоров’я відзначили, що ці гроші краще витратити на кисень, маски і пульсоксиметри.

З цього питання у мене, як професійного фармаколога, виникає цілий ряд питань, на які бажано дати роз’яснення населенню. Тоцилізумаб – рекомбінантне моноклональне антитіло до людського рецептора інтерлейкіну-6 з підкласу імуноглобулінів IgG1. В інструкції до препарату вказується «Не можна виключити ймовірність негативного впливу тоцилізумабу на протипухлинний і протиінфекційний захист організму. Невідома роль інгібування рецептора ІЛ-6 у розвитку пухлин».

Також немає інформації, як вплинуть на хворого з коронавірусною інфекцією ті побічні ефекти, які описані в інструкції до препарату, а саме: «Інфекції: дуже часто – інфекції верхніх дихальних шляхів; часто – флегмона, інфекції, викликані Herpes simplex 1 типу і Herpes zoster ». Крім того, «З боку серцево-судинної системи: часто – підвищення артеріального тиску. З боку обміну речовин: часто – гіперхолестеринемія, збільшення маси тіла». Чи не прискорять ці побічні ефекти загибель людей похилого віку з вже наявними ускладненнями?

Тепер щодо виробництва. Принципово воно складається з наступних етапів.

1. Для отримання моноклональних антитіл ізолюють лімфоцити з селезінки імунізованих миші.
2. Так як життєздатність антитілопродукуючих лімфоцитів в культурі обмежена лише кількома тижнями, то виробляють їх злиття з пухлинними клітинами миші (клітинами мієломи). При цьому виникають гібридні клітини, гібридоми, які є потенційно безсмертними. Злиття клітин є рідкісною подією, частота якої підвищується в присутності поліетиленгліколю.
3. Відбір продуктивних гібридних клітин проводиться при тривалій інкубації первинної культури в ДАТ-середовищі, що містить гіпоксантин, аміноптерин і тимидин (дорогі імпортні продукти).
4. Продукувати антитіла здатні лише поодинокі гібридні клітини. Такі клітини необхідно виділити і розмножити клонуванням.
5. Після тестування клонів на здатність утворювати антитіла відбираються позитивні культури, які знову клонуються і піддаються подальшій селекції. В результаті отримують гібриди, які продукують моноклональні антитіла.

Безсумнівно, що такий процес можливо здійснити в лабораторії, але довести його до промислового виробництва в Україні навряд чи можливо. Для цього необхідно розробити лабораторний, а потім промисловий регламент за участю технологів, які повинні брати участь у цьому процесі, а також придбати дороге устаткування. Без реальності масштабного виробництва цей проект недоцільно розглядати. Займаючись організацією виробництва інсуліну в Україні, я не раз стикався з дослідниками, які пропонували свої лабораторні розробки, не уявляючи, як вони повинні впроваджуватися в промислове виробництво.

Слід отримати роз’яснення щодо застосування вакцин. На думку досвідченого епідеміолога М. В. Супотніцкого ( «Сліпі плями вакцинології»), створити вакцину проти коронавірусу неможливо, так як викликаний інфекційний процес супроводжується розвитком, так званого феномена «антитілозалежного посилення інфекції» (antibody-dependent enhancement, ADE). Зв’язування вірусу з антитілами супроводжується його проникненням в імунні клітини інфікованого організму і не порушує вірусну реплікацію з подальшою загибеллю імунних клітин. Таким чином, вірус як би «обманює» процес фагоцитозу, використовуючи антитіла господаря. Тому при зустрічі з інфекцією деякі вакцини, через механізм ADE, замість захисту здатні провокувати більш важке протікання захворювання.

Обговорення проблеми антитілозалежного посилення інфекції при розробці вакцин проти SARS-CoV-2 і терапії моноклональними антитілами докладно викладено в роботі A. M. Arvin, K. Fink, M. A. Schmid, A. Cathcart, R. Spreafico. A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2 // Nature. – 2020-07-13. – P. 1-11., А також N. Eroshenko, T. Gill, M. K. Keaveney, G. M. Church, J. M. Trevejo. Implications of antibody-dependent enhancement of infection for SARS-CoV-2 countermeasures // Nature Biotechnology. – 2020-07. – Vol. 38, iss. 7. – P. 789-791.

У коронавірусу це явище викликають антитіла до шиповидного (S) білку. Не виключено, що антигенна мінливість цього білка, яку можуть викликати різні впливу, сприяє ADE. Встановлено, що вакцинація знижувала вірусне навантаження після зараження SARS-CoV-1, але наявність IgG антитіл до S-білку у імунізованих тварин значно посилювала запальне пошкодження легенів. Наприклад, інфекція вірусами SARS-CоV-1 викликала важчу пневмонію у вакцинованих тварин, незважаючи на високий рівень специфічних нейтралізуючих антитіл. У людей імунодомінантний епітоп SARS-CoV-1 S-білка індукував продукцію як специфічних нейтралізуючих антитіл, так і антитіл, що підсилюють інфекцію макрофагів in vitro. Це явище для вірусів SARS-CoV-1, що викликають відповідно важкий гострий респіраторний синдром (SARS), описано в багатьох роботах.

У цьому плані становить інтерес робота з сироватками дітей хворих COVID-19 з мультисистемним запальним синдромом (МВС). Як правило, більшість дітей переносять коронавірус в дуже легкій або безсимптомній формі. Однак в крові у дітей виявляються антитіла до коронавірусу. Вкрай рідко через 2-3 тижні на здоровому тлі у дитини може розвинутися МВС, асоційований з COVID-19.

Можна припускати, що антитілозалежне посилення інфекції може бути обумовлено глікозилюванням S-білка на виявлених 22 сайтах молекули. Особливо ​​це стосується хворих на цукровий діабет, у яких процес глікозилювання може активізуватися через підвищений вміст глюкози в крові. При цьому вакцини, вироблені на один варіант білка, можуть стимулювати вироблення антитіл, які будуть слабкіше пов’язувати вірус з видозміненими антигенними детермінантами. Деякі дослідники пов’язують зміну антигенних детермінант з потенційною здатністю вірусу викликати «антитілозалежне посилення інфекції».

І останнє. Відповідно до загальноприйнятих міжнародних норм, процес розробки вакцини зазвичай займає від 10 до 15 років за традиційним планом. Для прискорення виведення вакцини від COVID-19 на ринок можна використовувати дозвіл на використання в надзвичайних ситуаціях. Однак, все одно, необхідно враховувати не тільки можливу активність, але і безпеку застосовуваного лікувального засобу. Принцип Гіппократа «Не нашкодь» або Primum non nocere (First, do no harm) повинен дотримуватися.
Джерело: https://blog.techorigenlife.org/